郑性之少年时，曾从师于朱熹门下。中状元后，授平江军节度判官。历知赣州，建宁府。端平元年（1234），召为吏部侍郎，入对，言“陛下大开言路，以通壅蔽，心苟爱君，谁不欲言，言不切直，何能感动？譬如积水，久壅一洪，其势必盛，其声必激。故言者多则易于取厌，言之激则难于乐受。若少有乐受，动于词色，则馋谄乘间，或不自知矣。”又言“愿陛下明诏百辟，涤去旧污，一以清白相师。权之所在，势所必趋。为君者不以尧、舜自期，则无善治；告君者不陈尧、舜之道，则无远猷。”被擢为左谏议大夫。当时，朝内大臣互相诋毁，郑性之建议借鉴古今天下安危之变，分辨是非公正处理。对言辞过激者，只要是事实，即使是沽名钓誉，也要虚心纳谏。这样，天下必能大治，过激之言辞也会自平。
郑性之以敢谏直言名重朝野，官至枢密院事兼参知政事后，以观文殿学士身份致仕。宝祐二年（1254），病逝于家，享年82岁。谥文定。
郑性之治郡去害就利，推崇教化。处理父子骨肉之间争讼时，每每循循善诱。为政不事刑威，而立朝又能无所附骥。
著有《端平奏议》及与陈均-的《宋编年备要》等。